G4222高速枣阳段由襄阳绕城高速峪山段引出，向东依次经过琚湾镇、张家集镇、太平镇、鹿头镇、刘升镇，进入随县吴山镇北，经万和镇南，交随岳高速。再向东经殷店镇北，草店镇南，进入信阳董家河附近交信阳大别山高速，形成G4222高速公路主线。